1937年12月，南京失守，中原告急，武汉吃紧。为了准备游击战争，中共湖北省（工）委根据周恩来、董必武的指示，通过湖北国民党内民主人士的关系，派遣了一些青年骨干由陶铸带领到鄂中农村，举办训练班，积极培训一批青年骨干，为日后鄂中沦陷后发动抗日游击战争打下初步基础。1938年8月，陶铸由于国民党反动派的迫害无法工作，省委又派杨学诚到鄂中担任中共鄂中特委书记。
杨学诚曾就读于清华大学，是“一二•九”运动中涌现出来的学生领袖，在抗日救亡学生运动中起了杰出的骨干作用。北平沦陷后，他南下到武汉，担任中共湖北省（工）委青委书记（后改成青运部部长），创建和领导了湖北青年救国团，把大批青年聚集在抗日救亡的旗帜之下。
杨学诚临危受命来到鄂中后，住在夏家庙主持鄂中党的工作，以临时学校的名义，在原汤池练班的基础下，又办了两期农村合作人员训练班，以补习文化为名，实以学习政治军事为主。训练班的学生毕业后分赴鄂中各县工作，很快建立起各县县委并发展了党的组织。在特委和杨学诚的领导下，鄂中的群众抗日活动迅速蓬勃的开展起来。
1938年中秋节前夕，日军溯长江、越大别山，紧逼武汉。杨学诚在应城潘家集紧急召开特委扩大会议。会上，他分析了鄂中的斗争形势，提出了“全党军事化，为开展抗日游击战争而斗争”的口号，要求鄂中党组织千方百计掌握枪杆子。他还说：“我就是讨饭也要讨一支枪，投入战斗。”会后，特委分头深入基层，紧急进行组织武装的工作。当武汉与鄂中相继沦陷时，杨学诚亲自赶到应城矿区，率领共产党员蔡松荣所掌握的八条枪组织的抗日武装，首先进入大洪山丁家冲。这时陶铸从宜昌赶回，在陶铸和杨学诚的领导下，鄂中各地共产党掌握的抗日武装迅速汇集，组建成了应城抗日游击大队（简称“应抗”），点燃了鄂中敌后抗日游击战争的烽火，开辟了以应城、京山为基地的鄂中游击区，会同豫南、鄂东两地党组织发动的抗日武装，为新四军第五师和豫鄂边区抗日民主根据地的创建，提供了重要的战略支撑点。
1939年6月，李先念、陈少敏到达鄂中，同杨学诚和鄂中区党委汇合，在京山养马畈召开了一次重要会议。会议分析了边区的抗战形势，研究了如何创立一支由党直接领导的主力部队、进一步贯彻党的独立自主方针以及公开树立起新四军旗帜等问题。当时，豫鄂边区的形势十分严峻：在正面战场上，战局相持，敌人已开始“扫荡”；在敌后，国民党五中全会制定的“消极抗战，积极反共”政策已开始付诸实施，第五战区桂系势力屈服于蒋介石集团的压力频繁创造反共事件，鄂中国民党顽固派正阴谋吞并和瓦解“应抗”，敌、伪、匪横行，广大同胞呻吟于水深火热之中。形势迫切需要共产党迅速统一处于分散的武装力量，公开树起具有巨大凝聚力的新四军旗帜，独立自主的团结和依靠广大人民群众，坚持中原敌后抗战。杨学诚以对党无限忠诚和对形势的洞察力，在会议上积极拥护党的独立自主方针，旗帜鲜明的赞成立即统一党的武装，公开树起新四军旗帜。他说：“我们’应抗’是党的儿子，党叫我们打出新四军的旗帜，我们就首先站出来，打出新四军的旗帜进行战斗。”会议统一思想后，鄂中区党委根据中原局书记刘少奇的指示，决定马上把鄂中、豫南两地党所掌握的利用各种名义组成的抗日游击队，整编为新四军豫鄂游击支队。那时鄂中的应城、京山、钟祥、汉阳、汉川等地迅速组成了近四个团的兵力。这支由共产党直接领导的主力部队的诞生，立即成为中原敌后人民抗日救亡斗争和团结友军抗战的核心，对于开辟中原敌后抗日根据地起了奠基性的历史作用。杨学诚在这关键时刻和关键问题上起了关键的作用。后来，李先念讲到这段历史的时候说：“杨学诚同志在会上所起的作用要加以肯定。”
杨学诚支持鄂中党的工作期间，集中精力研究了农村党支部的建设问题。他亲自派干部深入到各县具体抓支部建设，要求每个支部都要摸清每个党员的情况。在那样动乱的年代，他还亲自找支部书记、党员谈话，参加他们的支部会议，深入了解情况，当发现农民中的党员有不少在思想上存在着狭隘保守、私心较重的现象时，及时提出了加强农村党员教育的意见。他要求通过群众斗争提高农民党员的阶级觉悟，反对党员中的小农思想，把农村党支部真正建设成为团结群众的战斗堡垒，并明确要求党的组织工作以健全党支部为中心任务。他说：“凡是党的工作没有如愿的开展，其关键仍在于党与群众的关系太差。”杨学诚的这些党建思路，对于加强鄂中乃至以后的鄂豫边区党的建设发挥了重要的作用。陈云在延安听取鄂豫边区党委组织工作汇报后，称赞的说：“杨学诚同志在戎马倥偬中还能够找支部书记谈话，具体的一个一个了解支部党员的情况，很了不起。”
杨学诚为鄂中党的建设和抗日武装的发动作出了重大贡献。此后，他历任中共豫鄂边区党委常委、组织部长兼社会部长，新四军豫鄂挺进纵队（平汉）路西指挥部政治委员，新四军第五师鄂皖边团政治委员，豫鄂边区行政公署副主席、党团书记等职务，为边区党的建设、政权建设和部队建设竭尽全部精力，直至最后一息。1944年3月7日，杨学诚因积劳成疾，医治无效，病逝于大雾山北麓的高家洼，年仅29岁。他是鄂豫边区党委和新四军五师中的一位品德高尚、年轻有为而英年早逝的卓越领导人。